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新闻背景:2019年7月26日,日本政府批准了东京大学与斯坦福大学双聘的Hiromitsu Nakauchi(中内启光)博士开展人与动物嵌合体胚胎实验。2019年3月初日本文部科学省发布新的“关于特定胚胎的处理方针”规则,解除了之前人-动物嵌合胚胎不得生长超过14天的限制,从而为研究人-动物嵌合胚胎乃至嵌合成体动物提供了法理支持。此次的实验批准是对该规则的一次实践,有可能为人-动物嵌合体的研究和应用带来很多新的动向。(参考:https://www.nature.com/articles/d41586-019-02275-3)

世界上有成千上万的病人需要移植器官进行治疗,目前移植用的器官在文明国家如我国由公民自愿捐献,不能强制任何人包括死囚提供器官。不幸的是,可用的器官数与等待移植的人数之间存在着巨大的差额。如我国每年有接近100万人(根据互联网查询结果预估,可能不准确;参考http://www.cotdf.org/)等待器官移植,但是只有约1万人可以得到治疗;美国有约11万人(https://www.organdonor.gov/statistics-stories/statistics.html#glance)等待器官移植,但也只3.6万人左右可以得到治疗。为了解救病人,科学家必须创造新的方法获取器官,人-动物嵌合体的研究正是在这一大背景下所产生。

人-动物嵌合体生产人类器官的设计

由于诸多技术障碍,目前人-动物嵌合体生产人类器官还停留在理论阶段。以生产可以用于治疗糖尿病的胰脏为例(图一),科学家们设想以与人的大小和代谢都比较接近的猪作为载体,首先敲除掉对于胰脏发育至关重要的基因如Pdx1, 然后在Pdx1基因敲除的猪胚胎的囊胚时期,注入人源的胚胎干细胞或者直接来源于将要被治疗的病人的诱导多能干细胞,然后将囊胚移植到代孕猪中,发育并生产。由于基因敲除的猪胚胎不能形成胰脏,因此生产出来的猪中的胰脏细胞主要来源于人的干细胞,达到了制备人类器官的目的。如果该项技术得以实现,那么人类就可以通过获取培养的猪的器官来为病人进行治疗。当然猪也可能被换成其他动物,这些都还是在研究之中。人类已经有了几千年的消费牲畜的历史,表面上看,获取工程化的猪或其它动物的器官应该也不会招致重大的反对。

 

人-动物嵌合体:科学怪胎还是人类希望?

图一:人-猪嵌合体生产胰脏器官示意图

人-动物嵌合体生产人类器官的实验验证

上面所说的设计十分直接和简单,但是人和猪上一次称兄道弟的时间是大约一亿年前,因此想要让人的细胞融入猪的胚胎其实十分困难,需要技术上的重大创新,美国和中国的科学家都在这方面进行了很好的尝试,此话后表。要说这个设计的概念性的验证,是由Hiromitsu Nakauchi(中内启光)博士实验室完成的,实验的主角是大鼠和小鼠,他们在进化上比人和猪要近很多,大约在2500万年前住在一个窝里。2010年,当时的Nakauchi还没有到美国组建实验室,他在东京大学的实验室将大鼠的胚胎干细胞,注射进了Pdx1基因敲除的小鼠囊胚,成功生产出了带有大鼠胰脏(主要脏器细胞来源于大鼠,血管神经应该仍然是小鼠的)的小鼠并存活了下来。然后在2017年,又是Nakauchi,他已于2014年获得了斯坦福大学的双聘,在Nature发表文章,利用Pdx1基因敲除的大鼠获得了带有小鼠胰脏的大鼠,并从该大鼠的胰脏中获取胰岛细胞并移植到了患有糖尿病的小鼠体内,在无免疫抑制剂的情况下成功稳定了病鼠的血糖水平达一年之久。这两个时隔7年的研究表明,如果能够获得人-猪嵌合体,其治疗前景是相当可期的。(参考:Cell 142, 787–799, September 3, 2010;Nature, 542, 191-196, February 9, 2017.)

人-动物嵌合体实验的伦理学担忧

对于该实验和技术的伦理上的担忧可以分为三个主要方面。其一在于产生了和人一样思考问题的动物,即人类细胞进入了动物的大脑并形成了神经网络;其二在于人类细胞进入了动物的生殖系统,从而导致动物怀了一个人胎;其三在于动物获得了一些人的特征,比如长了个人手,人眼,人的脸庞,或者有人的皮肤,或者获得了语言特征;由于人类依赖于这些特征来判断同类,因此有可能造成巨大的恐慌或者不适之感。从科学实验的设计上来看,所有这些都应该可以通过基因操作的方式得以避免,比如通过敲除某一类基因,让人的细胞无法生成神经细胞或者生殖细胞,因此从长远来看以上担忧可能可以被缓解。

Nakauchi的谨慎行事

Nakauchi无疑是这个领域的杰出科学家之一,而从现有的报道来看,他在这件事情上非常谨慎的。日本在今年3月份之前是不容许人-动物嵌合体胚胎生长超过14天的,这位科学家没有置法令如废纸,他首先不断游说日本政府重新讨论规则,在新的规则容许之后才开始申请实验。在本次的实验批准之后,他并没有为了出名去搞个什么人-猴嵌合体(相信看到这里大家明白,人-猴嵌合体可能会好做得多,因为多年前我们可能住在一棵树上),而是决定先做人-小鼠嵌合(发育到14.5天),然后人-大鼠嵌合(发育到15.5天),再做人-猪嵌合(发育到70天)。整个过程进行得缓慢有序,有条不紊,因此可以容许细致分析数据的同时,也让公众能够参与到伦理学讨论中来。这样一种态度,在笔者看来,已经接近或达到了我们中国科学家的水平,淡泊名利,对国家尊严和人类的共同命运有着强烈的责任感。

在日本政府修改法规容许人-动物嵌合体的前提下,Nakauchi申请并获批了相关人-动物嵌合体的实验,该实验旨在最终获得能够移植的人类细胞构建的器官,造福人类;该实验可能会导致一些伦理问题,包括会像人一样思考的动物,携有人类精子或者卵子的动物,长得皮肤娇嫩能说会道的动物,但是从技术角度而言,首先要解决的是如何做到人类细胞的高效嵌合,在此基础上利用基因工程避免以上可怕事件的发生,是可能的。

这里我以Nakauchi喜欢用的例子结尾,即伊卡洛斯(希腊文:Ίκαρος英文名称:Icarus),其父为代达罗斯,用蜡和鸟的羽毛制造了一对翅膀,绑在自己的身上并学会了飞行(我想这大概可以称为人-鸟嵌合体,简称鸟人)。代达罗斯也给了伊卡洛斯一对小翅膀,并告诫他说“必须在半空中飞行。你如果飞得太低,羽翼会碰到海水,沾湿了会变得沉重,你就会被拽在大海里;要是飞得太高,翅膀上的羽毛会因靠近太阳而着火”。然而不幸的是,在逃离克里特岛上的国王米诺斯(这位国王因为得罪了海神波塞冬,其王妃与一头公牛生了个牛头怪米诺陶洛斯,一种人-牛嵌合体,简称牛人)的控制时,伊卡洛斯飞得太高,太阳的火热破坏了他的翅膀,跌落海中而丧生。这个故事似乎对今天的研究有着非常好的寓意,海平面或许代表技术的界限,而太阳则是伦理的界限,如果技术达不到,飞不高,那么就会被海水拽进海中,而如果毫无顾忌,不顾伦理,飞得太高,忘记了初心,则会跌落而死。(作者:汪阳明 系北京大学分子医学研究所教授、博士生导师)

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